Giám mục Hồ Ngọc Cẩn tên thật là Hồ Ngọc Ca, sinh ngày 3 tháng 12 năm 1876, tại xứ đạo Ba Châu (làng Vĩnh Lưu, xã Phú Lương, huyện Phú Vang, tỉnh Thừa Thiên – Huế) thuộc Tổng giáo phận Huế, là con đầu của ông Giuse Hồ Ngọc Thi và bà Anna Nguyễn Thị Đào. Khi rửa tội, ông lấy tên thánh là Đôminicô (Dominique), nay gọi là Đa Minh. Ông còn có một người em trai tên là Hồ Ngọc Vịnh.[1]

Thân thế họ nội của ông ở làng Cổ Thành, phủ Triệu Phong (nay thuộc xã Triệu Thành, huyện Triệu Phong), tỉnh Quảng Trị không theo Công giáo. Cha ông vì hoàn cảnh riêng, vào lập nghiệp ở Thừa Thiên và cải đạo tại đây. Lúc sinh thời, cha của ông làm nghề đông y, kiêm nghề giáo làng, vì thế ông được thừa hưởng từ nhỏ một sự giáo dục cơ bản về chữ Hán cũng như các kiến thức y dược và tinh thần yêu mến văn hóa quê hương. Điều này về sau đã có ảnh hưởng lớn đến vị Giám mục và nhà văn hóa Hồ Ngọc Cẩn trong tương lai.

Do cha mất sớm, mẹ đem ông và người em trai về sống tại quê ngoại ở làng Trường An (còn có nghệ danh là Phường Đúc, vì làng này chuyên nghề đúc đồng nổi danh xứ Huế), họ đạo Trường An, giáo xứ Thợ Đúc, thuộc huyện Hương Thủy, cùng tỉnh Thừa Thiên (nay là phường Phường Đúc, thành phố Huế).[1]